連續工藝熱熔擠出機24mm

無論制藥行業還是學術界，都認為HME正在成為一項創新性 傳遞技術。HME技術是一項多學科交叉的先進技術，將工程技術和藥學創造性地銜接起來進行 傳遞研究。熱熔擠出技術具有如下優點：

連續工藝

更少的工藝步驟

可重復性高

無溶劑

可在線監測

低的固定投資

熱熔擠出具有的多單元操作(輸送、熔融、混合、脫揮和泵送)并可在線監測，符合FDA鼓勵的PAT Initiative連續工藝，因此應用潛力巨大。

傳統間歇法制藥工藝包括高速濕法制粒、噴霧干燥制粒和流化床制粒等，較之HME技術，具有如下無可避免的缺點：

批次之間的波動風險要求特別嚴苛的控制程序

成分改變的次序和方法

加入黏結劑的技術和時間

批次結束的時間點

產品開發階段即需大型設備以避免放大的風險

(昂貴的)API的用量很大

難以在生產設備上生產少量樣品

從設備放大和占地空間的角度對HME技術與傳統間歇法比較可知，HME具有占地空間小，放大較易的優勢，如圖3所示。

HME技術與傳統間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較

圖3 HME技術與傳統間歇法在空間利用和工藝放大方面的比較

從工藝過程可重復性的角度對HME技術與傳統間歇法比較可知，HME技術制備的 粒徑大小的波動大幅下降，即可重復性大幅提高，如圖4所示。

HME技術與傳統間歇法的工藝可重復性比較

圖4 HME技術與傳統間歇法的工藝可重復性比較

熱熔擠出制藥領域的應用

熱熔擠出技術在制藥領域的應用主要有提高 的溶解度和生物利用度，制備緩控釋或遲釋制劑，制備定位釋放制劑，非胃腸道貯庫和局部 傳遞系統和掩蓋API的不良味道。

提高 溶解度和生物利用度

生物制藥分類系統(biopharmaceuticalclassificationsystem, BCS)根據 在水中溶解度和在腸道內滲透性的不同，將 分為4類，如圖5所示。其中，Ⅱ類和Ⅳ類 的溶解性均較差，而目前40%的在售、80%～90%的在研 均被歸于Ⅱ類和Ⅳ類，因此該類 溶解度的提升對于改善其吸收意義重大。同時，正處于開發階段的BCS II類和IV類API仍將不斷增長，如圖6所示。

要提高難溶性 溶解度，需對 進行前處理，常用方法有化學法和物理法兩種。在藥劑學研究中，以物理法 為常用。常用的物理法中微粉化技術和固體分散技術 為常用。 微粉化以后，表面自由能大，有自發聚集的趨勢，降低了微粉化效果。因此，固體分散技術成為改善 溶解度的 技術。但傳統固體分散技術中，溶劑法污染環境且使用的有機溶劑很難除盡;噴霧(冷凍)干燥法工藝費時和成本高。作為目前較為先進的固體分散技術，HME技術通過優選載體，可以使 以無定形狀態分散在載體中或者以分子狀態溶解在載體中，使 和載體達到分子水平的混合，能夠明顯提高 的溶解度。

靶向制劑的研究中。Cassidy等使用熱熔擠出技術，考察以Eudragit S100為載體，制備含有光敏劑治療 的結腸靶向制劑，該靶向制劑能夠在結腸部位較好地釋放光敏劑，對結腸部位耐藥菌引起的疾病具有較好的治療作用。 Miller等以EudragitL100-55為載體、卡波姆974P(20%或40%)為穩定劑，采用HME技術制備非晶態伊曲康唑固體分散體，并進一步制備了腸溶靶向制劑，該制劑將 靶向運輸到小腸部位，提高抗真菌治療效果。研究結果表明，該制劑具有腸溶性能并減緩 在酸性條件下的釋放，顯著增加伊曲康唑在小腸的靶向吸收。